Analgetische und fiebersenkende Wirkungen von 4-Hydroxyisophthalsäure

4-HYDROXYISOPHTHALIO-Säureist ein Nebenprodukt der Herstellung von Salicylsäure durch die Kolbe-Schmitt-Reaktion und ist ein Hauptbestandteil des'Braunstaubs' Rückstände aus dem Sublimationsprozess zur Reinigung von Salicylsäure1 • Analyse einer typischen Probe von'Braunstaub' zeigte, dass es 10 Prozent Salicylsäure, 82 Prozent 4-Hydroxyisophthalsäure und 3 Prozent 2-Hydroxyisophthalsäure zusammen mit etwas anorganischem Material enthält.

Aus dieser Quelle steht somit potentiell eine beträchtliche Menge an 4-Hydroxyisophthalsäure zur Verfügung, deren Chemie im Rahmen eines Forschungsprogramms zur Kolbe-Schmitt-Reaktion am Chemischen Forschungslabor• untersucht wird. Aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit Salicylsäure wurde im Chemical Research Laboratory vorgeschlagen, dass auch 4-Hydroxyisophthalsäure ähnliche pharmakologische Eigenschaften besitzen könnte. Dementsprechend wurde im Februar 1954 bei Ware eine pharmakologische Untersuchung eingeleitet und bei günstigem Befund auch biochemische Untersuchungen durchgeführt.

In den ersten Experimenten wurden Medikamente auf intraperitonealem Weg verabreicht, wobei Aspirin und Phthalsäurederivate in 5 Prozent Gummiakazie suspendiert waren. In analgetischen Tests wurde eine vereinfachte Form des Analgesiometers von Green, Young und Godfrey3 verwendet, das die Reaktionen in Form des Drucks misst, der auf die Schwanzspitze ausgeübt wird, um bei einer jungen Ratte ein Quietschen auszulösen. Diese Methode zeigte, dass 4-Hydroxyisophthalsäure zweifellos analgetische Eigenschaften besitzt, wobei ihre mittlere wirksame Dosis 303 (Grenzwerte 261-353) mg beträgt. pro kgm. In Vergleichstests wies es 4,1 (Grenzen 3,2-5,5) Prozent der Aktivität von Codein auf. Die mediane letale Dosis (LD50) für junge Ratten betrug 1.071 (Grenzwerte 968-1.185) mg. pro kgm. und einer Dosis von 600 mg. pro kgm. wurde von allen siebenundachtzig Ratten toleriert, die es erhielten. Ein Vergleich der LD50 von 4-Hydroxyisophthalsäure mit den entsprechenden veröffentlichten Zahlen für Codein4 zeigt, dass es etwa 10 Prozent der Toxizität von Codein besitzt. Im Vergleich zu 4-Hydroxyisophthalsäure war Aspirin sowohl toxischer als auch weniger wirksam. Die LD50 betrug 541 (Grenzwerte 485-603) mg. pro kgm. und eine Dosis von 300 mgm. pro kgm., das von allen Ratten vertragen wurde, zeigte keine analgetische Wirkung, obwohl dies bei höheren Dosierungen der Fall zu sein schien. In vergleichenden Tests der antipyretischen Wirkung bei Kaninchen wurde festgestellt, dass 4-Hydroxyisophthalsäure etwa genauso wirksam wie Aspirin bei der Bekämpfung von Fieber war, das durch ein Pyrogenpräparat aus Proteus vulgaris verursacht wurde.

Da 4-Hydroxyisophthalsäure einen ähnlichen, aber größeren klinischen Wert wie Aspirin versprach, wurde ein chronischer Toxizitätstest durchgeführt, indem das Medikament in einer Menge von 0,5 und 1,0 Prozent in der Nahrung an Mäuse für a Zeitraum von vierzehn Wochen. In diesem Experiment zeigte es eine sehr geringe Toxizität in der gleichen Größenordnung wie die von Aspirin, das als Referenz verwendet wurde. Analgetische Tests wurden auch mit 2-Hydroxyisophthal-, Phthal-, Terephthal- und Isophthalsäure durchgeführt. Die 2-Hydroxysäure war ungefähr äquipotent zu der 4-Hydroxy, während die unsubstituierten Säuren eine geringe Aktivität zeigten.

Voruntersuchungen zur Ausscheidung von 4-Hydroxyisophthalsäure bei Ratten zeigten, dass innerhalb von 24 h. etwa 40 Prozent einer 10-mgm. Die per Magensonde verabreichte Dosis wurde unverändert mit dem Urin und etwa 25 Prozent in den Fresen ausgeschieden. Die Abschätzungsmethode basierte auf der rötlich-violetten Farbe, die entsteht, wenn man die Säure mit Eisennitrat reagieren lässt. Durch Säurehydrolyse konnte die Menge an freier 4-Hydroxyisophthalsäure nicht erhöht werden, was auf das Fehlen bestimmter konjugierter Formen im Urin hindeutet, während das Fehlen anderer möglicher Metaboliten wie Salicyl-, p-Hydroxybenzoe- und Gentisinsäure anhand von Papieren nachgewiesen wurde Elektrophorese. Klinische Studien zur Erforschung möglicher therapeutischer Anwendungen dieser Erkenntnisse sind im Gange.